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2024-08-21 11:27
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卡马替尼,是一种口服、强效、高选择性的Ib型MET抑制剂。其主要作用机制是抑制由肝细胞生长因子结合或由MET扩增触发的MET磷酸化,MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及MET依赖性癌细胞的增殖和存活。口服卡马替尼(INCB28060)可在c-MET驱动的小鼠肿瘤模型中对c-MET磷酸化和肿瘤生长产生时间和剂量依赖的抑制作用,且该抑制剂在达到完全抑制肿瘤的剂量下具有良好的耐受性。此外,每天服用10mg/kg卡马替尼(INCB28060)一次,10只U-87MG荷兰小鼠中有6只出现部分恢复。
 
卡马替尼上市批准是基于一项II期临床研究——GEOMETRY mono-1(NCT02441439),这是一项针对晚期或转移性NSCLC的多中心、非随机、开放性标签研究。每天给予患者400mg卡马替尼。截至2020年1月6日,有364名患者参与试验。在已经报道过的128例患者中,经过BIRC(双盲独立审查委员会)根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估,其研究结果显示,经治患者(先前已接受过治疗)ORR为41%,DOR(中位反应持续时间)为9.7个月;而初治患者(先前未接受治疗)ORR为68%,DOR为12.4个月。
 
在安全性方面,最常见的不良反应包括周围水肿、恶心、呕吐和肌酐升高。以上研究结果显示,卡马替尼对于METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者的治疗,有持久的疗效。
 
卡马替尼(INCB28060)可抑制c-MET磷酸化,其IC50值约为1nM,约4nM的浓度可抑制c-MET90%以上。抑制SNU-5活力或增殖,IC50平均值为1.2nM,IC90计算值为4.6nM.卡马替尼(INCB28060)抑制hgf刺激的H441细胞迁移,IC50约为2nM.同样,在浓度为16nm的卡马替尼时,几乎没有细胞迁移。
 
卡马替尼(INCB28060)对c-MET酶活性、c-MET介导的信号转导和c-MET依赖的肿瘤细胞表型具有明显的抑制作用。卡马替尼(INCB28060)在耐受良好剂量的c-mChemicalbooket依赖性肿瘤模型中显示出很强的抗肿瘤活性。卡马替尼(INCB28060)具有微克级的酶效,对c-MET具有高度特异性,对一大组人类激酶有超过10000倍的选择性。卡马替尼(INCB28060)能有效抑制c-met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移,并能有效诱导细胞凋亡。
 
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